罕见！第三代试管婴儿阻断马凡综合征，家族魔咒被打破

“巨人杀手”：95%患者死于心血管并发症

这并非“马凡氏综合征”这一医学术语首次出现在公众面前。

《人间世界》第一季中，23岁的马凡氏综合征患者王斌的主动脉随时可能撕裂，大出血而死亡。为了活命，他需要用遍布全身的人造血管代替主动脉。经过16个小时的手术，他的身体几乎被劈成两半，然后缝合，但最终还是因突发肾衰竭而死。

美国女排最知名的球星、郎平最大的竞争对手之一海曼，1986年在赛场上猝死，死因是“马凡氏综合征”严重并发症——胸主动脉夹层动脉瘤破裂。而这一疾病“死亡名单”上，体育圈还有更多名字：1984年中国男篮运动员韩鹏山猝死；2001年四川排球运动员朱刚猝死；曾有“小姚明”之称的前辽宁男篮运动员张嘉迪2012年突发心脏病去世；前女排国手霍宣2016年突发心脏病去世； 前中国男排主力二传陆飞，2017年因腹主动脉夹层病情恶化去世……

马凡氏综合征患者普遍身材高大，四肢修长，体格异常健壮，因此该病又被称为“巨人杀手”。该病最早由法国儿科医生于1896年提出，是一种常染色体显性单基因遗传病，发病率为1/5000至1/3000。多数患者有家族病史，15%至30%的患者因自身基因突变导致。2018年被列入我国《第一批罕见病名录》。

该病以骨骼、眼球、心血管三大系统缺损为主要特征，除表现为身材瘦高、四肢指（趾）细长外，还伴有颧弓高、眼球晶状体脱位、关节松弛等。其主要危害为心血管病变，尤其是合并心脏瓣膜畸形、主动脉瘤等，95%患者死于心血管并发症。未治愈患者平均寿命男性约30岁，女性约40岁。

这种疾病是周女士一家挥之不去的噩梦，她的母亲、姑姑、舅父、堂兄以及周女士本人都是马凡氏综合征患者，母亲31岁时因心脏手术并发症去世。周女士有一个强烈的愿望：“生一个健康的孩子，让我的后代永远不再遭受马凡氏综合征的折磨。”

生命至上：多院专家联手助力破除高危妊娠魔咒

28岁的周女士接受了主动脉瓣置换手术，将原来患病的心脏瓣膜换成人工瓣膜，术后她可以正常生活，但每天需要服用5毫克华法林进行抗凝治疗。周女士曾经历过一次早孕流产和一次早孕引产，这次心脏手术后，她尝试再次怀孕两年却无果。在跑遍全国多家医院被劝退后，她于2017年来到复旦大学附属妇产科医院上海济爱遗传与不孕不育诊疗中心，向孙晓曦教授团队寻求帮助。

这个家庭的“马凡氏综合症”魔咒能否彻底打破？

本病90%以上是由编码结缔组织蛋白原纤维蛋白-1的基因（FBN1）突变引起的。FBN1是结缔组织弹性纤维形成的基础，而原纤维蛋白分布于全身各个组织系统。失去这种原纤维蛋白提供的结构支撑，可导致主动脉扩张、动脉夹层破裂，引发全身多系统损害。经检测，周女士及其叔父、婶母、堂兄妹均存在FBN1基因c.4469A>C（p.）杂合突变。虽然此位点国内外文献均未见报道，但周女士仍可利用胚胎植入前单基因遗传学检测（PGT-M），也就是俗称的第三代试管婴儿技术进行阻断。

“周女士如果想让自己的后代摆脱马凡氏综合征的困扰，就只能借助PGT-M技术。但马凡氏综合征女性患者一旦怀孕，很可能会出现一系列并发症，属于高风险妊娠。所以做任何决定都要谨慎、谨慎、再谨慎！”孙晓曦说。

主动脉瓣置换术后怀孕有哪些风险？

首先，周女士每日服用的华法林可能引发胎儿脑出血，增加胎儿停搏概率，导致妊娠失败；其次，妊娠容易引起主动脉快速扩张，存在潜在风险；而从取卵手术到剖宫产手术等各个过程中的出血，都会对周女士的抗凝功能提出挑战。为此，孙晓曦教授团队邀请了瑞金医院凝血专家王雪峰主任会诊，制定了术前术后华法林与肝素的特殊转换方案。同时，邀请了胸外科、产科的专家会诊，制定了整个妊娠及分娩过程的治疗方案。无论对于医生还是患者来说，周女士的生命是第一位的。在明确并接受相关妊娠风险的前提下，周女士决定在多学科指导下采用个体化用药，并尝试辅助生殖治疗。

主治医生陈华医生为周女士采用拮抗剂方案促排卵，权衡用药利弊后，在取卵前5天停用华法林，改用低分子肝素，直至手术前一天。手术当天恢复同时服用低分子肝素和华法林。经过取卵、受精、囊肿培养，周女士共获得7枚有效胚胎。集爱遗传学团队对这些胚胎的FBN1基因和23对染色体进行植入前遗传学检测，幸运的是，有两枚胚胎不携带马凡氏综合征致病突变，染色体正常，可以先行移植！ 2018年8月，其中一枚珍贵的胚胎被移植到周女士的子宫内，并在内科指导、产科医生的密切监测下顺利生根发芽、茁壮成长，直至“果熟”。

“等孩子再大一点，我们就会带他来上海，告诉他集爱是他生命开始的地方，他因为这里而存在，生活真是太美好了。”周女士说。

周女士的经历并非个例。据估计，全球有3.5亿罕见病患者，而中国罕见病患者可能超过1600万。国际上已确认的罕见遗传病约有7000种，约占人类疾病的10%，是当今医学面临的最大挑战之一。同时，罕见遗传病极度缺乏有效的治疗方法。现阶段，仅有约6%的罕见病已发展出治疗策略，其中不足1%有治愈的可能性，治疗费用极其昂贵。

事实上，预防胜于治疗，70%的先天性疾病是可以预防的。近年来，随着医学知识的普及和社会关注度的提高，越来越多人像周女士一样，利用第三代试管婴儿技术，提前阻断遗传性疾病，实现出生缺陷的“一级预防”。截至今年4月，集爱中心已开展70余例罕见单基因病辅助生殖治疗，包括进行性肌营养不良症（DMD）、地中海贫血、血友病、白化病、多囊肾、遗传性耳聋、视网膜色素变性、脊髓性肌萎缩、先天性肾上腺增生症、糖原累积症、瓜氨酸血症、综合征、瓦登伯格综合征、假性软骨发育不良、肯尼迪病、神经纤维瘤病、肝豆状核变性、鱼鳞病等疾病。

早诊断、早治疗可防止下一代重蹈覆辙

马凡氏综合征患者因体形特殊，在某些运动上具有优势，但他们并不知道“命运给予的一切礼物，都早已暗暗标上了价格”。马凡氏综合征会导致患者心血管系统出现异常，因为运动会加速血液循环，导致动脉破裂、瓣膜返流等症状，严重者甚至会危及生命。对他们来说，参加剧烈运动就像是在与死神赛跑。

自海曼去世后，美国一些大学在选拔运动员时，加强了对运动员体型家族史的研究，以避免患有马凡氏综合症等先天遗传疾病的运动员从事过于激烈的竞技运动，以避免悲剧再次发生。

“如果有家族病史，但尚未出现症状，建议到医院进行家族性检测，争取在发病前得到诊断，避免发现过晚、治疗效果不佳。”孙晓曦说。如果基因检测确认携带致病基因突变，应避免剧烈运动，定期进行体检（如心脏、主动脉超声检查），符合手术指征的应及时手术，避免发生心血管并发症。

和周女士一样，希望子孙后代不受马凡氏综合征困扰的女性“可以先到生殖中心做遗传咨询，在接受第三代试管婴儿辅助生殖治疗前，要全面评估抗凝剂的作用、心脏功能的耐受程度，确保母胎的双重安全”，孙晓曦建议，“男性患者相对幸运，没有怀孕风险，可以更安心地接受试管婴儿治疗。”（文/吉爱戴心怡）